Un equipo de investigación multicéntrico ha identificado una serie de genes afectados por alteraciones esquivas a la secuenciación del genoma y que se han revelado como genes supresores de tumores, con un papel relevante en la aparición y desarrollo del linfoma de células B. El estudio, desarrollado por el Instituto de Medicina Oncológica y Molecular de Asturias (Imoma), en colaboración con centros de Alemania y el Reino Unido, y que ha contado con el mecenazgo de la Fundación MarÃa Cristina Masaveu Peterson, ha sido publicado en Nature Communications.
El linfoma de células B es el cáncer hematológico más frecuente. En su desarrollo intervienen factores genéticos, a través de mutaciones puntuales que pueden ser identificadas por medio de técnicas de secuenciación de ADN, pero también otras modificaciones no basadas en alteración de letras sino en la manera de leer o interpretar las instrucciones del ADN, es decir, alteraciones epigenéticas, transcripcionales o postranscripcionales.
El apoyo de los transposones“Las alteraciones que no son mutaciones no se visualizan mediante la secuenciación del genoma. Nuestro trabajo ha ido encaminado a buscar y entender qué alteraciones de ese tipo pueden estar relacionadas con el linfoma de células Bâ€, ha explicado a DM Juan Cadiñanos, director cientÃfico del Imoma y responsable del Laboratorio de Medicina Molecular.
Para el desarrollo de este trabajo el equipo ha utilizado ratones modificados genéticamente y una herramienta molecular como son los transposones, que son fragmentos de ADN con capacidad para saltar de una región a otra del genoma de modo aleatorio causando alteraciones en el libro de instrucciones de las células.
Los transposones utilizados en este trabajo tenÃan la peculiaridad de que solo son capaces de inactivar los genes en los que se insertan, de tal modo que las células en las que estos transposones inactivan algunos de los genes esenciales para frenar la aparición y el avance de los tumores tendrán una mayor predisposición a crecer descontroladamente. Tras estas manipulaciones moleculares, el equipo examinó detalladamente aquellos ratones que habÃan desarrollado linfomas de células B. El objetivo era identificar qué genes podrÃan estar implicados en el desarrollo de este tipo de tumores.
Mayores insercionesObtuvieron muestras de los tumores de los ratones y extrajeron de ellas ADN para analizar dónde habÃan caÃdo los transposones. “Debido a que los transposones utilizados inactivan los genes en los que se insertan, las zonas del genoma de los tumores en las que vimos más inserciones de transposones de lo que esperarÃamos por simple azar son sospechosas de contener genes que frenan el desarrollo de los tumoresâ€, indica Cadiñanos.
Entre los genes con más inserciones identificados por los investigadores se encuentran algunos ya conocidos como verdaderos supresores del desarrollo de linfomas B, lo que certifica la validez de la estrategia seguida.
El hallazgo de genes nuevos cuya relevancia en cáncer no habÃa sido descrita previamente es la principal aportación de este trabajo. “De hecho, el 74% de los genes identificados en nuestro trabajo no se encuentran en las listas de los genes afectados por mutaciones genéticas conocidas en los linfomas Bâ€, precisa el experto.
Los investigadores estudiaron también en linfomas B humanos la abundancia de los ARN mensajeros de los genes identificados en ratones. Los ARN mensajeros son moléculas que transcriben el mensaje contenido en los genes para que éste, a su vez, pueda ser traducido en la producción de proteÃnas.
Los investigadores observaron que tanto los ARN mensajeros de tres de los genes previamente implicados en cáncer (GNA13, MEF2C y TOX) como de dos de los nuevos candidatos (NR3C1 y ZCCHC7) son más abundantes en los pacientes con mayores probabilidades de sobrevivir al tumor, “lo cual valida la importancia clÃnica de los hallazgos y refuerza el papel de estos genes como nuevos supresores de la linfomagénesis Bâ€.
Nuevas estrategiasPara confirmar la validez de sus hallazgos, se generaron células precursoras de células B de ratón en las que habÃan eliminado otros dos de los nuevos genes supresores tumorales descubiertos, el gen Rfx7 y el gen Php, y las inyectaron en ratones sin células B. En ambos casos, los ratones inyectados desarrollaron linfomas B con extremada rapidez: entre 100 y 130 dÃas tras la inyección. Los datos constituyen un nuevo punto de partida para el desarrollo de estrategias encaminadas a personalizar el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de este tipo de cáncer hematológico.
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